Rodriguez kam schon 1577 mit etwa fünfzehn Jahren nach Japan, wo er kurz darauf den Daimyo (Fürsten) von Bungo als Soldat auf einem Feldzug begleitete.
Nach seinem Eintritt in die Gesellschaft Jesu in Bungo 1580 studierte er dort und in Nagasaki Theologie und Philosophie, 1594 wurde er in Macao zum Priester geweiht und legte 1601 die feierliche Profeß ab.
Er beherrschte die japanische Sprache so gut, daß er für seine Mitbrüder offizieller Dolmetscher bei Hofe wurde (seit 1596).
Toyotomi Hideyoshi war sehr beeindruckt von ihm und ernannte ihn schon 1590 zu seinem persönlichen Übersetzer. In dieser Zeit ist Rodriguez mit Sicherheit auch Sen no Rikyu begegnet, hat allerding niemals eine Aufzeichnung über diese Begegnung gemacht.
Auch unter Tokugawa Ieyasu, Toyotomis Nachfolger, blieb R. persona grata bei Hofe. 1603-1610 war R. Prokurator der Mission in Nagasaki.
Eine wichtige Rolle spielte R. auch im Silberhandel zwischen Japan und China, der durch die Hände der Jesuiten dort lief.
Die Gunst der Shogune weckte den Neid und es erwuchsen ihm Gegner; R. wurde angeklagt, in einen Handelsskandal verwickelt zu sein und 1610, noch vor der Verbannung aller Missionare aus Japan 1614, aus Japan ausgewiesen. Daraufhin begab er sich über Macao nach China. Im Inneren Chinas forschte er 1613-15 nach den Überresten alter Christengemeinden. Als Missionsprokurator (1591-1626) begleitete den Visitator Palmeiro auf seiner Visitationsreise durch China bis nach Peking. 1630 war er Dolmetscher der portugiesischen Soldaten, die der chinesischen Ming-Dynastie (1368-1644) gegen die anstürmenden Mandschus helfen sollten, wofür er ein kaiserliches Elogium erhielt (19. Juni 1632).
In China plädierte R. auf Grund seiner Erfahrungen in Japan anläßlich der Diskussion um die Frage, ob chinesische Termini für den christlichen Gott zu gebrauchen seien, für das lateinische »Deus«, womit er Niccolò Longobardi zu dessen Traktat »Responsio brevis super controversias de Xamti...« beeinflußte.
In englischer Übersetzung erschienen:
Verschollen sind Rs. Schriften über die Sekten und Religionen Chinas, die Geographie Chinas und die Erklärung des Steins von Xi'anfu sowie sein »Tractatus copiosissimus contra praxes Matthaei Ricci«, der Longobardi zu seinem Tractatus anregte.